Manfaat dan Fungsi Farmakokenetika Klinik

Studi farmakokinetika klinik digunakan untuk memeriksa absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi suatu obat yang masih dalam tahap investigasi pada subyek yang sehat ataupun pada pasien. Data yang diperoleh pada studi ini sangat berguna untuk desain uji klinis. Data yang diperoleh dari studi farmakokinetika klinik ini pun dapat berguna untuk evaluasi keamanan obat dari obat-obat baru. Saat ini, studi farmakokinetika banyak dilakukan untuk pengembangan obat-obat baru.

Manfaat penerapan farmakokinetika bagi kepentingan penanganan penderita adalah untuk tuntunan penentuan aturan dosis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dosis dan interval pemberian dosis, terutama untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik yang sempit seperti teofilina, digoksin, fenitoina, fenobarbital, lidokain, prokainamida dan lain-lain.6,7 Manfaat lain dari farmakokinetika adalah mempelajari faktor-faktor yang dapat menipengaruhi proses-proses biologik yang dialami oleh obat dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi. Termasuk di sini misalnya faktor-faktor genetik maupun lingkungan baik lingkungan internal maupun eksternal tubuh. Misalnya dengan mengukur parameter kinetika eliminasi (khusus untuk metabolisme) suatu obat dalam satu populasi, dapat diidentifikasi kemungkinan adanya sub populasi yang lain dari umumnya anggota populasi dalam hal kemampuan metabolisme obat tertentu. Pengukuran waktu paruh INH dalam suatu populasi akan memberikan gambaran distribusi frekuensi yang polimodal, di mana individu-individu dalam populasi terbagi secara genetik ke dalam kelompok -kelompok asetilator cepat dan asetilator lambat. Contoh lain, peristiwa-peristiwa saling mempengaruhi (antar aksi obat) dalam tingkat proses-proses biologik absorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi dipelajari dan dievaluasi secara in vivo, baik pada orang sakit ataupun penderita, dengan pendekatan farmakokinetika yakni dengan pengukuran-pengukuran parameter-parameter kinetika peristiwa -peristiwa di atas. Misalnya, hambatan metabolisme primidon oleh karena INH dibuktikan secara klinik dengan adanya pemanjangan t½ primidon sesudah pra-perlakuan INH dibandingkan tanpa pra-perlakuan INH.6

Penelitian-penelitian dalam farmakokinetika klinik menjadi suatu hal penting disebabkan karena adanya keragaman antar etnik dan keragaman antar individu dalam suatu populasi sebagaimana telah diuraikan di atas. Salah satu permasalahan yang sering menjadi bahan pertanyaan dalam berbagai keadaan itu apakah data kinetika suatu obat dari satu kelompok etnik (dalam hal ini umumnya didapat dari ras Kaukasoid) bisa dipakai sebagai dasar untuk pembuatan pedoman aturan dosis dan pemberian pada kelompok etnik lain (ras Negroid dan Mongoloid)? Jawabannya bisa dua kemungkinan, ya dan tidak. Ini mungkin karena tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik dalam parameter–parameter farmakokinetika antara masing -masing kelompok etnik. Kemungkinan lain, untuk beberapa obat ternyata perbedaan-perbedaan antar kelompok etnik ini cukup bermakna klinik sehingga memerlukan penyesuaian aturan-aturan dosis pada kelompok etnik lain sesuai dengan parameter-parameter kinetik yang didapat pada populasi yang bersangkutan.

Keaneka ragaman antar etnik ini mungkin disebabkan karena adanya perbedaan dalam frekuensi gen dalam populasi yang bersangkutan untuk variasi obat yang di bawah pengaruh gen monogenik (polimorfisme genetik) atau oleh karena perbedaan-perbedaan dalam faktor-faktor lingkungan internal maupun eksternal yang bisa berpengaruh terhadap proses-proses kinetika (terutama metabolisme).

Parameter dalam farmakokinetika klinik

Dalam membahas mengenai sudi farmakokinetika klinik, terdapat empat hal yang penting yaitu meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. 

1. Absorpsi 

yaitu suatu proses dimana suatu obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Di dalam studi farmakokinetika klinik yang menilai mengenai absorpsi, informasi mengenai kadar suatu obat dalam darah menjadi penting, karena hal itu akan berkaitan dengan cara pemberian obat. Kadar obat di dalam darah tentu akan berbeda jika obat diberikan secara oral dibandingkan dengan pemberian obat secara intravena. Untuk menilai keefektifan obat memasuki sirkulasi sistemik, tentu saja terdapat beberapa parameter yang harus dinilai meliputi bioavailabilitas yaitu fraksi obat dalam bentuk yang tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik setelah pemberian melalui jalur apa saja, laju absorpsi dan banyaknya absorpsi. Untuk dosis obat intravena, bioavailabilitas diasumsikan sama dengan satu. Pada perbandingan cara pemberian oral dan intravena, perhitungan bioavailabilitas dan rasio absorpsi menjadi penting untuk mengklarifikasi pengaruh eliminasi lintas pertama (first-pass effect) yang terjadi pada pemberian oral. Untuk obat yang diberikan secara oral, bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 100% berdasarkan dua alasan utama: banyaknya obat yang diabsorpsi tidak sempurna dan adanya eliminasi lintas pertama. 

2. Distribusi

Satu parameter yang penting adalah mengenai volume distribusi (Vd). Volume distribusi adalah suatu volume yang mengandung sejumlah obat pada cairan-cairan tertentu di dalam tubuh (volume hipotesis penyebaran obat dalam cairan tubuh). Volume distribusi menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat (C) dalam darah atau plasma. 

Obat–obat yang memiliki volume distribusi yang sangat tinggi mempunyai konsentrasi yang lebih tinggi di dalam jaringan ekstravaskular daripada obat-obat yang berada dalam bagian vaskular yang terpisah, yakni obat-obat tersebut tidak didistribusikan secara homogen. Sebaliknya, obat-obat yang dapat bertahan secara keseluruhan di dalam bagian vaskular yang terpisah, pada dasarnya mempunyai kemungkinan minimum Vd yang sama dengan komponen darah di mana komponen-komponen tersebut didistribusi. 

3. Metabolisme

Proses alternatif yang memiliki kemungkinan menuju pada penghentian atau perubahan aktivitas biologis adalah metabolisme. Peran metabolisme dalam inaktivasi obat-obat larut lemak cukup luar biasa. Sebagai contoh, barbiturate lipofilik seperti thiopental dan pentobarbital mempunyai waktu paruh yang sangat panjang kalau bahan tersebut tidak dimetabolisme menjadi senyawa larut air. Dalam hal tertentu, sebagian besar biotransformasi metabolik terjadi pada suatu tahap diantara penyerapan obat ke dalam sirkulasi umum dan eliminasi melalui ginjalnya. Beberapa transformasi terjadi di dalam lumen usus atau dinding usus. Secara umum, semua reaksi ini dapat dimasukkan dalam satu dari dua kategori utama yang disebut reaksi-reaksi fase I dan fase II. Metabolisme yang terjadi di usus halus harus diperhitungkan pada saat pemberian obat secara oral oleh karena isoform enzim sitokrom P450 ( CYP3A4) banyak dijumpai dalam usus halus. Dapat dikatakan bahwa metabolime merupakan proses awal dari ekskresi. 

4. Ekskresi

Parameter yang penting adalah klirens (clearance), yaitu suatu faktor yang memprediksi laju eliminasi yang berhubungan dengan konsentrasi obat.

Penting untuk memperhatikan sifat aditif dari klirens. Eliminasi obat dari tubuh meliputi proses-proses yang terjadi di dalam ginjal, paru, hati dan organ lainnya. Dengan membagi laju eliminasi pada setiap organ dengan konsentrasi obat yang menuju pada organ menghasilkan klirens pada masing-masing organ tersebut. Kalau digabungkan, klirens-klirens yang terpisah ini sama dengan klirens sistemik total. Dua lokasi utama eliminasi obat adalah kedua ginjal dan hati. Klirens dari obat yang tidak berubah di dalam urine menunjukkan klirens ginjal. Di dalam hati, eliminasi obat terjadi melalui biotransformasi obat induk pada satu metabolit atau lebih, atau ekskresi obat yang tidak berubah ke dalam empedu atau kedua-duanya.